Министерство здравоохранения Российской Федерации
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Первое сообщение о рентгенологическом исследовании желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в эксперименте на животных с применением суспензии субкарбоната висмута была опубликовано в 1896 г. Проведенный в последние годы скрининг суспензий многих соединений других металлов показал, что наибольшими преимуществами обладает бария сульфат. Вследствие легкой доступности, высокой плотности, низкой токсичности и отличных рентгеноконтрастных свойств он вытеснил все другие использовавшиеся в начале ХХ века рентгеноконтрастные препараты и до настоящего времени является главным средством для рентгеноконтрастного исследования (РКИ) ЖКТ. В то же время применение во всем мире в течение многих десятилетий водных взвесей фармакопейного "Бария сульфата для рентгеноскопии" показало ряд его недостатков: невозможность получения высококонцентрированных текучих суспензий, неприятные органолептические свойства, что приводит к затруднительному приему взвеси больными, в особенности – в случае детей. Наиболее неприятным последствием этого являются артефакты, а также маскировка патологических изменений, удлинение времени обследования и возрастание лучевой нагрузки. Однако, несмотря на приведенные выше недостатки водной суспензии бария сульфата и развитие новых методов диагностики ЖКТ (эндоскопического, ультразвукового и др.). РКИ ЖКТ с применением бария сульфата по-прежнему остается одним из основных применяемых методов. Это обусловлено как его длительными специфическими возможностями, так и внедрением в последние десятилетия в клиническую практику метода двойного контрастирования (МДК) с использованием препаратов бария сульфата нового поколения.

Сущность МДК заключается в получении тонкого высококонтрастного покрытия внутренней стенки исследуемого полого органа, растянутой газом, высококонцентрированной адгезивной мелкодисперсной седиментационно и агрегативно устойчивой текучей контрастной смесью мелкодисперсного бария сульфата с комплексом вспомогательных веществ, придающих суспензии указанные выше свойства.

Использование нового метода и новых препаратов позволило резко повысить эффективность, информативность и достоверность РКИ ЖКТ и выявлять мелкие новообразования, язвы и эрозии. В Японии, где впервые стал широко применяться этот метод, он был введен как обязательный метод исследования ЖКТ.

Очень важным для максимальной эффективности использования рентгеноконтрастного средства (РКС) является знание рентгенологом физико-химических, физических и коллоидных свойств как исходного РКС, так и получаемых из него суспензий.

Суспензия бария сульфата должна быть плотной, но легко текучей под влиянием силы тяжести, седиментационно и агрегативно устойчивой, образовывать на поверхности слизистой ровную, сплошную пленку, которая задерживается на ней в течение нескольких минут. Пленка должна выдерживать растяжение и сжатие, вызываемые перистальтикой ЖКТ, оставаться гибкой на протяжении всего исследования. На ее состояние не должны влиять ни изменение величины рН в ЖКТ, ни патологические сужения его просвета. Суспензия не должна пениться, так как это может вызвать артефакты и привести к неправильному диагнозу.

Указанные свойства суспензий препаратов бария сульфата нового поколения достигаются тщательным подбором его состава и зависят от свойств каждого компонента.

Бария сульфат имеет плотность 4,5. Его твердость по шкале Моса (где для талька принята твердость 1, а для алмаза – 10) составляет 3,3, т.е. близка к таковой мрамора. Он состоит из ромбических кристаллов, величина которых зависит от условий получения бария сульфата при взаимодействии катионов бария и сульфат-анионов и от содержания в реакционной смеси дополнительных веществ.

Величина частиц бария сульфата, полученных методом осаждения, сухим или мокрым измельчением, колеблется в зависимости от условий в пределах 0,1–5 мкм при среднем диаметре 0,5–2 мкм. В специальных условиях получаются препараты с максимумом кривой распределения в области от 0,1 до 1 мкм.

Все препараты бария сульфата неоднородны как по размерам, так и по форме частиц. При однородном составе слипание частиц минимально, так как при этом межчастичный объем максимален. Напротив, полидисперсные бариевые взвеси, вследствие компактной укладки частиц, образуют при осаждении более плотную рентгеноконтрастную пленку. Установлено, что оптимальным является соотношение крупных и мелких частиц 2:1. Удельная поверхность бария сульфата составляет несколько м²/г. Таким образом, свойства сухих препаратов и полученных из них суспензий бария сульфата (седиментационная и агрегативная устойчивость, текучесть и др.) весьма зависят от размера частиц, их полидисперсности, формы, общей поверхности, способности к компактной укладке.

Специальными исследованиями установлено, что максимальное отражение рентгеновских лучей достигается при среднем размере частиц 1 мкм. При использовании бария сульфата с меньшими размерами частиц рентгенограммы становятся более неясными и расплывчатыми. Показано также, что суспензия бария сульфата, в которой 38% частиц имеют размер более 1,5 мкм, обеспечивает лучшую видимость рельефа слизистой, чем взвесь со средним размером частиц 0,3 мкм. Результаты этих исследований показывают, что не следует стремиться беспредельно уменьшать размер частиц бария сульфата и добиваться их одинакового размера.

РКС бария сульфата нового поколения содержат модифицирующие добавки, которые повышают вязкость суспензий, уменьшают скорость осаждения частиц, улучшают адгезию, смазываемость слизистых, препятствуют пенообразованию, улучшают вкусовые качества и обладают консервирующим эффектом.

Изучение тенденции динамики патентования РКС бария сульфата показало, что наибольшее количество патентов относится к двум видам РКС:

1. Содержащим вещества, повышающие вязкость: полисахариды, органические полимеры, пектины, поливиниловый спирт, натрия-КМЦ и др.;

2. Содержащим пептизаторы – щелочные агенты – соли лимонной, полифосфорной и других кислот.

Все РКС для исследования МДК содержат в качестве пеногасителя чаще всего кремнийорганические соединения (0,05-0,25 %). Для пероральных препаратов применяют такие вкусовые добавки, как сахарин, аспаркам, лимонная кислота, сиропы, мед и другие, а также ароматизаторы (ванилин, эфирные масла и др.).

В качестве консервантов чаще всего используют смесь парабенов: нипагина с нипазолом.

Диспергирующие добавки вводят тремя способами: на стадии осаждения бария сульфата, при сухом или мокром измельчении, на обоих стадиях.

Весьма важной стадией технологии комплексных РКС является смешивание макро- и микрокомпонентов композиций, которое должно обеспечить высокую однородность препарата. Оно проводится с использованием различных смесителей: вращающихся и галтовочных барабанов, двухконусных, грибовидных, бегунковых и других смесителей.

В них одновременно со смешиванием осуществляется и разрушение агрегатов частиц бария сульфата. Используется также мокрое смешение. Порядок добавления модифицирующих добавок и последовательности всех операций обычно является секретом фирм.

Сухие комплексные препараты бария сульфата, в зависимости от состава и размера частиц, значительно отличаются по своей насыпной массе, она может колебаться от 0,8 до 1,8 для разных препаратов. Поэтому для получения сопоставляемых результатов при изготовлении жидких суспензий сухие препараты необходимо брать не по объему, а по массе. Наиболее удобна упаковка с определенной массой. Следует также учесть, что при использовании больших упаковок по несколько килограммов транспортировка и хранение могут приводить к расслоению препарата.

Концентрация жидких суспензий бария сульфата может быть выражена тремя способами: величиной плотности, массо-объемными и массо-массовыми процентами. Например, суспензия, изготовленная из 240 г сухого бария сульфата и 60 г воды, имеет плотность около 2,5; массо-объемная концентрация ее составляет около 200 %, а концентрация по массе – 80 %. Объем суспензии – 120 мл.

Плотность суспензий определяют, используя специальный прибор типа пикнометра. Точность определения зависит от вязкости смеси, скорости оседания частиц, пенообразования. Для определения вязкости рекомендуются применение вискозиметра с диаметром сужения 4,1 мм и использование объема 100 мл суспензии.

Свойства бариевых суспензий в значительной степени определяются природой поверхности раздела "частица-вода", зависящей от свойств и количества добавок модификаторов, которыми покрыты частицы. Несмотря на значительный ассортимент описанных модификаторов, их сочетаний и соотношений, основными, наиболее часто представленными из них являются натрия цитрат и сорбит, входящие, как правило, в состав большинства запатентованных и применяемых препаратов. Показано, что среди множества веществ, повышающих агрегативную устойчивость суспензий бария сульфата, наилучшим является натрия цитрат. Его эффективность возрастает в присутствии сорбита. Сорбит, кроме того, так же, как и маннит и натрий-КМЦ, способствует большей эластичности рентгеноконтрастной пленки и уменьшает ее чувствительность к дегидратации.

С момента широкого использования препаратов нового типа японскими исследователями наблюдался бурный рост создания различных вариантов этих средств для исследования ЖКТ. Однако, среди них не было препаратов, разработанных специально для применения в педиатрии.

Восполняя этот недостаток, в СПХФА был создан оригинальный препарат – Корибар-Д, предназначенный именно для этой цели, учитывающий специфику детского возраста, реагирования детей на вкусовые качества препарата, требования к его микробной контаминации. Препарат был научно обоснованно корригирован и консервирован. Доклинические испытания его в МРНЦ РАМН (г. Обнинск) были проведены под руководством д.мед.н. В.А. Дегтярева и д.мед.н. Р.Г. Никитиной на 3-х видах как половозрелых, так и неполовозрелых животных. Они показали, что Корибар-Д обладает высокими рентгеноконтрастными свойствами, не уступая по качеству лучшим зарубежным аналогам. Животные различных возрастов охотно и активно воспринимали препарат, что исключало возможность артефактов и ошибок при исследовании. Особенно ценным свойством препарата является обнаруженный ускоренный пассаж используемой суспензии, что позволяет уменьшить лучевую нагрузку. Безопасности препарата способствует и предусмотренное в технологии обеспечение необходимого уровня микробиологической чистоты. Указанный препарат с зарегистрированным товарным знаком был разрешен к клиническим испытаниям. Последние были проведены в РМАПО (г. Москва) д.мед.н. М.А. Филиппкиным и в КДЦ СПбГПМА к.мед.н. А.А. Касаевым и Ю.Р. Левиным на 103 детях (59 мальчиков и 44 девочки) в возрасте от 1 месяца до 14 лет: до 1 года – 15, свыше 1 года до 3 лет – 11, свыше 3 лет до 7 лет – 13, свыше 7 лет до 14 лет – 64, в сопоставлении с примененными ранее суспензиями фармакопейного бария сульфата для рентгеноскопии, Адсорбаром, Сульфобаром, Микропаком.

Основными показаниями к исследованию ЖКТ детей являлись жалобы на дисфагию, срыгивание, рвоту и боли. В результате проведенного исследования были выявлены: патология пищевода у 22 детей (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, эзофагиты, рубцовое сужение пищевода), патология желудка и 12-перстной кишки у 85 детей (пилоростеноз, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, гастрит, дуоденит и др.). Результаты исследования позволяют заключить, что состав Корибара-Д и его фасовка по 100 г способствуют быстрому изготовлению рентгеноконтрастной суспензии, не требуя применения дополнительных адгезивных добавок и смесителей. Суспензия легко получается при использовании не только теплой очищенной, но и кипяченой водопроводной воды.

Испытания на 130 взрослых больных (66 мужчин, 64 женщины) в возрасте от 22 до 77 лет были проведены в ЦНИРРИ (г. Санкт-Петербург) В.С. Пручанским, Л.Н. Николаевым и

Б.И. Гнездиным в МРЦ РАМН (г. Обнинск) В.А. Куликовым.

Суспензия Корибара-Д обладает приятным вкусом и запахом, что способствует активному пероральному приему его взрослыми и детьми всех возрастов. За счет этого исключаются, в особенности у детей, эмоциональные наслоения, ведущие к ошибочной диагностике, т.н. "функциональных изменений" в органах пищеварительного тракта, наблюдаемые в случае активного неприятия детьми водной суспензии фармакопейного бария сульфата.

Суспензия Корибара-Д обладает высокой адгезивностью и контрастностью, что позволяет тщательно изучать микрорельеф слизистой без использования специальных добавок.

Быстрый пассаж суспензии Корибара-Д по пищеварительному тракту без чередования появления спастических и атонических сегментов в кишечника существенно ускоряет процесс исследования и уменьшает облучение детей более чем в 2 раза. Указанная особенность чрезвычайно важна в условиях оказания неотложной медицинской помощи при подозрении на кишечную непроходимость.

Испытания показали, что водная суспензия, получаемая из Корибара-Д, обладает высокими рентгеноконтрастными свойствами, что позволяет осуществлять двойное контрастирование желудка и кишечника, выявляя тонкие структуры слизистой. Она значительно превосходит по всем показателям качества водную взвесь фармакопейного бария сульфата и не уступает зарубежным аналогам.

Приказом Министерства здравоохранения РФ № 328 от

25 октября 1999 г. Корибар-Д разрешен к медицинскому применению и промышленному производству (регистрационное удостоверение № 99/382/7).

В настоящее время при наличии высокоэффективных современных отечественных РКС – БАР-ВИПС и Корибара-Д – недопустимо применение взвесей бария сульфата для рентгеноскопии.

В заключение следует отметить, что в специальной литературе высказывается мнение, что при оценке стоимости препаратов бария сульфата следует исходить из цены бариевой суспензии, расходуемой на одно стандартное исследование. Решающим фактором при выборе конкретной марки препарата должна быть не стоимость 1 кг препарата, а обеспечиваемое им качество рентгенологического исследования.