В настоящее время в подавляющем большинстве стран мира, осуществляющих производство готовых лекарственных средств (ГЛС), официально признаны требования, регламентирующие вопросы организации и ведения процесса производства и контроля качества лекарственных средств (ЛС). Около 140 государств присоединились к Системе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) удостоверения (сертификации) качества медикаментов в международной торговле, основанной на стандартах GMP.

В основе концепции GMP лежит переход от контроля к обеспечению качества ЛС; при этом объектом пристального внимания наряду с качеством готового продукта становится сам процесс производства, а также такие производственные факторы, как помещения, персонал и т.п. Организация и ведение процесса производства в соответствии с принципами, требованиями и нормами GMP гарантирует выпуск эффективных и безопасных ЛС требуемого качества.

В нашей стране до 80-х годов государственные правила организации производства и контроля качества ЛС отсутствовали. Единственным документом, посвященным рассматриваемому вопросу, был руководящий технический материал РТМ 64-7-81-74 "Основные требования к организации производства и контролю качества ГЛС", утвержденный в 1974 г. начальником Главного управления промышленности ГЛС Министерства медицинской промышленности СССР [4]. Однако данный документ не получил широкого распространения и был известен только очень узкому кругу специалистов.

Изготовление ГЛС на отечественных фармацевтических предприятиях осуществлялось по технологическим регламентам и производственным инструкциям, которые разрабатывались самостоятельно на каждом предприятии. Организация производства, методы проведения испытаний и интерпретация полученных результатов на различных предприятиях также существенно отличались.

В связи с вышесказанным, начиная с середины 70-х годов, во Всесоюзном НИИ антибиотиков (ВНИИА; в настоящее время – Государственный научный центр по антибиотикам – ГНЦА) и на базе предприятий по производству антибиотиков и эндокринных препаратов, а также отдельных химико-фармацевтических заводов, с учетом существовавших международных требований был проведен комплекс исследовательских и организационно-методических работ по стандартизации организации и ведения процесса производства и оценке качества различных групп ГЛС по показателям "Стерильность" или "Микробная контаминация" и "Содержание механических включений". В проведении этих исследований на различных этапах участвовали также специалисты ряда научно-исследовательских, проектных или производственных организаций.

Была выявлена связь между качеством ЛС по перечисленным выше показателям качества и условиями их производства. Кроме того, были установлены основные источники контаминации полупродуктов и готовой продукции микроорганизмами и механическими частицами. Ими явились воздух производственных помещений, персонал и материалы первичной упаковки, в первую очередь, стеклянные флаконы и резиновые пробки, что согласуется с полученными некоторыми авторами результатами [5-7].

Установление основных источников контаминации позволило определить возможные пути устранения их неблагоприятного воздействия на качество полупродуктов и ГЛС, в результате чего были разработаны унифицированные схемы подготовки производственных помещений и поступающего в них вентиляционного воздуха, персонала и технологической одежды, материалов первичной упаковки перед использованием, а также определены критерии оценки качества подготовки перечисленных элементов производства в соответствии с установленными нормами допустимого содержания микроорганизмов и/или механических частиц.

Одновременно с проведением экспериментальных исследований с учетом полученных результатов были разработаны научно обоснованные рекомендации по организации производства инъекционных препаратов, получаемых по различным технологическим схемам, и на их основе создан ряд типовых технологических и руководящих документов и методических указаний.

Первыми разработанными документами по стандартизации организации производства явились "Типовой регламент получения лиофилизированных инъекционных препаратов антибиотиков", "Типовая технологическая схема получения инъекционных препаратов антибиотиков методом распылительной сушки и фасовки стерильных порошков" (утверждены Главным инженером ВПО "Союзантибиотики" соответственно в 1977 и 1980 гг.), а также Руководящий документ – положение РДП 64-3-80 "Требования к помещениям для производства ЛС в асептических условиях" (утвержден Заместителем Министра медицинской промышленности в 1980 г.). В документах были учтены особенности организации и ведения процесса производства по конкретным технологическим схемам и одновременно содержались решения ряда общих для производства всех инъекционных препаратов вопросов. Для обеспечения внедрения основных положений документов были разработаны 27 методических указаний по различным вопросам организации производства и проведения постадийного контроля процесса производства, изданные в виде сборника "Организация и контроль производства лекарственных средств в асептических условиях" (МУ 64-3-74-83 МУ 64-3-100-83, утвержден заместителем Начальника Технического управления Минмедпрома в 1983 г.).

Внедрение основных положений разработанных документов на предприятиях по производству антибиотиков положительно сказалось на уровне организации производства и качестве инъекционных препаратов антибиотиков и позволило с 1980 г. впервые в стране организовать выпуск препаратов антибиотиков для внутривенного введения.

Проведенные изучение и анализ действовавших в конце 80-х годов национальных и международных (ВОЗ) правил GMP [8] и проекта правил GMP Европейского союза (EC) [9] показали, что наиболее полно требования к организации производства и контроля качества ЛС представлены в правилах GMP США [10]. Этот вывод подтверждается и приведенными в части 2 Международных правил GMP данными по сравнению наиболее широко используемых руководств по GMP [11]. Так, в правилах GMP CША содержалось более 60 разделов, в которых рассматривались различные вопросы организации и контроля процесса производства, в правилах GMP Великобритании и Новой Зеландии – более 50 разделов, в проекте правил GMP EC, правилах GMP ВОЗ, стран-членов Ассоциации стран Юго-Восточной Азии (ASEAN), Австралии, Дании, Италии, Канады, Южной Кореи – от 40 до 50 разделов. Правила GMP Греции, Египта, Индии, Франции, Швейцарии содержали менее 40 разделов.

Отечественные "Правила организации производства и контроля качества ЛС (GMP)" (РД 64-125-91, утверждены Министром медицинской промышленности в 1991 г.) были разработаны во ВНИИА при участии Центра по химии ЛС – ВНИ химико-фармацевтического института и Харьковского НИИ химии и технологии ЛС (в настоящее время Государственный научный центр ЛС Украины). В этом документе нашли отражение все основные производственные факторы, оказывающие влияние на качество различных групп ГЛС, а именно: здания и помещения, персонал, оборудование, организация и ведение процесса производства, документация, постадийный контроль процесса производства, контроль качества готового продукта. РД 64-125-91 содержит классификацию помещений производства стерильных ЛС по содержанию в воздухе помещений механических частиц и микроорганизмов, соответствующую существовавшим в то время международным требованиям, и классификацию помещений производства нестерильных ЛС по содержанию в воздухе микроорганизмов. Кроме того, в документ были включены такие новые понятия, как "Обеспечение качества" и "Валидация".

Первые отечественные правила GMP явились нормативной базой для проектирования, реконструкции и/или технического перевооружения фармацевтических предприятий и ведения процесса производства на отвечающем международным требованиям уровне. Документ обосновывал необходимость организации фармацевтического производства в соответствии с принципами, требованиями и нормами правил GMP, что позволяет выпускать конкурентоспособные, эффективные и безопасные ЛС требуемого качества. В 1993 г. 7 государств-членов Совета по сотрудничеству в области здравоохранения СНГ (Армения, Белоруссия, Киргизия, Молдавия, Россия, Таджикистан, Украина), "учитывая важность и значимость Правил производства и контроля качества ЛС – GMP (РД 64-125-91), имеющих международный характер ..." решили признать юридическую силу ранее утвержденных Министерством медицинской промышленности СССР "Правил".

Обсуждение документа на совещаниях и конференциях различного уровня с участием отечественных и зарубежных специалистов, обучение персонала фармацевтических предприятий на различных курсах и чтение лекций непосредственно на предприятиях, публикации посвященных правилам GMP статей и обзорной информации в немалой степени способствовали распространению и популяризации концепции GMP среди работников отечественной фармацевтической промышленности [12-14]. В результате сотрудники ряда предприятий начали активно работать над внедрением РД 64-125-91, а организация производства на отдельных участках приблизилась к выполнению требований правил GMP.

К сожалению, изменившаяся вскоре после утверждения документа политическая и экономическая обстановка, в том числе ликвидация Министерства медицинской промышленности как органа управления и координации работы отечественной фармацевтической промышленности, не позволили в полной мере внедрить основные положения данного документа.

В развитие РД 64-125-91 в ГНЦА был разработан сборник методических указаний "Организация и контроль производства ЛС. Стерильные ЛС" (МУ 42-51-1-93 МУ 42-51-26-93, утвержден начальником Управления по стандартизации и контролю качества ЛС Министерства здравоохранения РФ в 1993 г.), содержащий 26 методических указаний по различным вопросам подготовки, проведения и контроля процесса производства стерильных ЛС. При этом некоторые вопросы были разработаны впервые. В настоящее время методические указания широко используются на отечественных фармацевтических предприятиях.

Вышеназванные документы охватывают новые или ранее недостаточно изученные вопросы, описывают отдельные положения правил GMP на новом уровне и в ряде случаев предъявляют более строгие требования к организации и ведению процесса производства и контроля качества ЛС.

Все вышесказанное, а также повышение образовательного уровня основной массы сотрудников отечественных предприятий и наличие в стране отдельных производств, руководствующихся в своей работе основными положениями правил GMP, способствовали созданию и дальнейшему развитию концепции организации отечественного фармацевтического производства.

Отечественные правила GMP (ОСТ 42-510-98) включают существенно переработанные и дополненные разделы "Процесс производства", особенно подраздел "Документация", и "Валидация". Впервые ссылка на правила GMP России содержится в руководстве ВОЗ [16] именно в связи с разделом "Валидация".

Более подробно структура и содержание ОСТ’а 42-510-98 рассмотрены в статье А.П.Мешковского [17]. Анализируя содержание этой статьи, хотелось бы отметить следующее.

Отличительной особенностью ОСТ’а 42-510-98 является его ориентация на существующую в России законодательную базу. Основными отличиями документа от ряда других действующих в настоящее время правил GMP (ВОЗ, EC, США) являются :

- наличие дополнительных требований по организации производства стерильных ЛС в конце ряда разделов;

- введение классификации помещений производства нестерильных ЛС по содержанию в воздухе микроорганизмов;

- наличие раздела "Валидация", в котором указаны ее виды и основные элементы и установлены общие требования к порядку проведения валидации на фармацевтических предприятиях.

В документе, как справедливо отмечено в статье, практически не рассматриваются специфические вопросы производства различных групп ЛС, описанные в приложениях к правилам GMP EС или ВОЗ. Учитывая отсутствие в настоящее время приложений к ОСТ’у и в связи с особой важностью стерильных ЛС, в конце ряда разделов достаточно подробно описаны дополнительные требования к организации их производства. Необходимо подчеркнуть, что приложения к правилам GMP ВОЗ и EC в основном разрабатывались в течение нескольких лет после введения документов в действие.

Нельзя согласиться с утверждением автора статьи об ориентации вновь созданного документа на правила GMP США, так как в ОСТ’е учтен ряд положений, содержащихся в международных или региональных правилах и отсутствующих в американском документе, например "Управление качеством", "Самоинспекция", "Работа по контракту"

Для успешного внедрения ОСТ’а 42-510-98 на отечественных фармацевтических предприятиях, в первую очередь, необходимо создать или пересмотреть существующие документы по строительному проектированию, по организации производства стерильных и нестерильных ЛС, по валидации, инспектированию и лицензированию фармацевтических производств, положение об Уполномоченном лице, а также организовать обучение сотрудников как фармацевтических предприятий, так и инспектирующих организаций. При этом, очевидно, следует согласовать основные положения ОСТ’а с таковыми разрабатываемых документов и Федерального закона "О лекарственных средствах" с тем, чтобы содержащиеся в них терминология и используемая методология организации фармацевтического производства были едины. Для проведения указанной выше работы необходимо привлечь специалистов различных организаций и ведомств, занимающихся рассматриваемыми вопросами.

Литература

1. Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения ВАЗ 22.50 "Контроль качества лекарств", май 1969 г.

2. Правила организации производства и контроля качества лекарственных препаратов. Международная фармакопея. Издание второе. Дополнение 1971 г. ВОЗ. Женева. 1973 г.

5. Граковская Л.К., Шведов Д.И. Итоги работы в области технологии инъекционных препаратов. Проблемы антибиотиков. 1976. № 43 (2). С. 6-11.

6. Dean D.A. Sources of particulate contamination in sterile packing. Pharm. Technol. 1985. Vol. 9. № 8. P.32-36.

8. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Двадцать пятый доклад. Серия технических докладов № 567. Дополнение 1. А. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств. ВОЗ. Женева. 1976 г. С. 18-32.

12. Шилова С.В., Пузакова С.М., Никульшина Н.И., Назаров А.Д., Граковская Л.К. Организация производства лекарственных средств с учетом правил GMP. ВНИИСЭНТИ, серия "Хим.-фарм.производство", обзорная информация. Выпуск 2.М., 1990,

С. 1-26.

13. Граковская Л.К., Шилова С.В., Пузакова С.М., Мотина Г.Л., Плетень А.П. Значение правил GMP для развития фармацевтической промышленности России. Технология чистоты. 1993, № 2, С. 12-14.

14. Шилова С.В., Граковская Л.К., Пузакова С.М. Валидация как первый этап сертификации фармацевтических производств. Сб. докл. 4-й конференции Ассоциации инженеров по контролю за микрозагрязнениями. С.-П., 1994, С. 41-47.

№ 863. 1996. Annex 6. Good manufacturing practices: guidelines on the validation of manufacturing processes, pp. 80- 95.

17. А.П. Мешковский. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP), ОСТ 42-510-98: сравнение с международными стандартами GMP. Фарматека. 1998. № 5. С.39- 41.