Министерство здравоохранения Российской Федерации
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОЕКТИРОВАНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЙ

С 1 июля 2000 г. поэтапно вводится в действие отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98 (далее ОСТ) – национальное руководство по Надлежащей производственной практике (GMP).

В результате сложившейся в СССР, а затем в России практики "стандарт" подразумевает жесткие нормы и ограничения, нередко количественные, которые следует неукоснительно соблюдать. Именно такой подход наблюдается в тексте ОСТ, который отмечен излишней детализацией и указаниями, особенно в разделах "Персонал" (п.3), "Здания и помещения" (п.4), и отчасти, "Процесс производства" (п.6). Зато выделенные в отдельный раздел "Валидация" (п.7), а также "Самоинспекция" (п.10) ограничиваются формальным классифицированием организационных элементов, но не формулируют задачи и принципы этих мероприятий.

В качестве прототипа при разработке ОСТ использовалось, в основном, европейское руководство по GMP. Данный документ, как и любые международные стандарты, рассчитан на использование в странах с разными системами государственного регулирования лекарственного рынка. Поэтому в нем сформулированы цели и принципы, которыми следует руководствоваться при производстве фармацевтической продукции, а не способы или средства их реализации. Такой подход обеспечивает документу долгую жизнь, в то время как детализация и конкретные указания и требования вызывают быстрое устаревание.

Утвержденный в феврале 1998 г. ОСТ перерабатывался гораздо раньше, некоторые его требования нуждаются в оговорках и комментариях, т.к. не согласуются с общепринятыми в мире руководствами по GMP. Некоторые тенденции современного проектирования отмечены в данной статье.

Здания, помещения

Наблюдается тенденция возврата от одно- и двухэтажных модулей к многоэтажным зданиям с вертикальным технологическим потоком "сверху – вниз" и гравитационным способом передачи жидких и сыпучих сред.

В ОСТе (п.4.29) содержится непонятный запрет на примыкание чистых помещений (ЧП) к наружным стенам. Подобных указаний нет в каких-либо других руководствах по GMP. Известны проекты, в которых техническая (сервисная) зона расположена в центре многоэтажного здания, а ЧП – по его периметру. Такое расположение позволяет существенно сократить протяженность энергетических и материальных потоков.

Рекомендации GMP относительно расположения ЧП касаются только окон: герметичные, неоткрываемые на улицу или отсутствие окон. Данное условие необходимо для поддержания заданного давления воздуха в ЧП.

Указание ОСТ относительно закругленной формы стыков между потолком, стенами и полом (п.4.2.12) также устарело, т.к. давно используются плинтусы и бордюры простой конфигурации из легко моющихся полимерных материалов.

Производство пенициллиновых антибиотиков и других высокоактивных, токсичных или летучих препаратов не только должно располагаться в отдельных помещениях, как рекомендует ОСТ (п.4.2), но и должно иметь автономную систему вентиляции, чтобы исключить перекрестные загрязнения через окружающее пространство.

Обеззараживание воздуха и поверхностей с помощью УФ-облучателей (п.4.2.11) не упоминается в других руководствах по GMP. УФ-лучи считаются наиболее жестким фактором разрушения лаков, эмалей, полимерных покрытий, которые всегда используются для внутренней отделки ЧП . Из-за вредного воздействия УФ-лучей на человека и несовершенства конструкции ламп и облучателей следует предостерегать от их использования или использовать при условии строгого документального контроля уровня бактерицидной облученности и содержания в воздухе озона и ртути.

Склады

Можно обратить внимание на логистический подход к материально-технической стороне производства. Он подразумевает системное формирование и регулирование запасов сырья и продукции, координированное управление их размещением и последовательностью передвижения через места складирования. Такой подход позволяет оптимально загрузить производственные мощности и обеспечить логическую сопряженность снабжения, производства и сбыта.

В качестве минимальных требований к складам GMP рекомендует логически последовательное расположение складских зон: поступление – карантин и отбор проб – хранение забракованных продуктов (или сырья) – хранение доброкачественных продуктов (или сырья).

Помещения подготовки персонала (гардеробы)

В большинстве реализованных по GMP проектов воздушный шлюз (замок, душ) совмещен с технологическим гардеробом, который оснащен оборудованием для мойки и дезинфекции рук и обеспечивает отдельные этапы: раздевание – подготовка рук – надевание технологической одежды.

Чистые помещения (зоны)

Термин "чистые помещения", как и сами ЧП, пришел в фармацевтическое производство из микроэлектроники в 60-е годы. Тогда использовались ЧП 1-го поколения с турбулентным потоком чистого воздуха во всем пространстве комнаты. Их сменили ЧП 2-го поколения в виде чистых кабин и чистых рабочих зон. Это позволило значительно сократить площади с условиями класса А, снизить скорость воздушного потока чистого воздуха и, следовательно, начальные и текущие затраты.

Современные приоритеты – это минимизация затрат за счет простоты и компактности решений. К 3-му поколению относятся распределители с низкотурбулентным потоком чистого воздуха, когда его фильтрация и распределение производятся в необходимых (критических) точках, но интегрированы в общую систему кондиционирования. При этом в критической рабочей зоне гарантирован класс А, а чистый воздух, распространяющийся из критической зоны в пространстве комнаты обеспечивает ее чистоту класса С.

Современные конструкции оборудования стремятся не только к безупречной функциональности, но и к максимальной защите продукта от загрязнений: отсутствие смазок в зоне контакта с продуктами, отсутствие "мертвых зон", недоступных для мойки и чистки и т.д. В частности, оборудование современных конструкций снабжено устройствами очистки на месте (CIP) и/или стерилизации на месте (SIP). Это касается емкостного оборудования (мойка и стерилизация), дистилляторов (удаление накипи), систем водораспределения (стерилизация), таблетных прессов (очистка прессинструмента и зоны таблетирования) и др.

В асептических процессах (асептическое дозирование жидкостей и порошков, сублимационная сушка) все более широко используются миниокружения и изоляторы. Изоляторы безусловно составляют конкуренцию традиционной концепции ЧП, т.к. полностью изолируют продукт от персонала и окружающей среды. Благодаря этому становится ненужной дорогая неудобная технологическая одежда и снижается класс окружающего пространства. В то же время изоляторы обеспечивают более высокий уровень гарантии стерильности (SAL). Если для асептических процессов в ЧП SAL = 10^-3
(вероятность нестерильной продукции не более 0,1%), то для изоляторов
SAL = 10^-5, т.е. возможна 0,001% нестерильной продукции.

Рекомендации ОСТ по использованию помещений определенных классов в производстве лекарственных средств (Примечания 4 и 5 к приложению А1) можно рассматривать только как ориентировочные. Привязывание какого-либо технологического процесса к определенному классу ЧП без информации о препарате, технологии, оборудовании и т.п. не имеет какого-либо смысла. Поэтому руководства по GMP классифицируют чистые зоны и дают рекомендации по их использованию только в приложениях, касающихся производства стерильных продуктов. В данном случае требования к чистоте воздуха (класс А) для асептических операций принципиальны, т.к. выборочный контроль готовой продукции на стерильность и апирогенность не обеспечивает требуемую статистическую точность результатов. Что касается окружающего пространства, то уровень его чистоты следует увязывать с оценкой потенциального риска микробиологического загрязнения продукта. Если фактор риска в "оснащенном состоянии" менее 10^-4 (0,01%), то в "функционирующем состоянии" опасности микробиологического загрязнения из воздуха нет.

В данной статье рассмотрены только некоторые разделы ОСТ, касающиеся проектирования и процесса производства лекарственных средств.

Такие разделы ОСТ как "Валидация" (п.7) и "Самоинспекция" (п.10) относятся скорее к организационной стороне работы по GMP и нуждаются в отдельном детальном рассмотрении.

Доцент ФДПО СПХФА Л. И.Громова