Превентивная медицина – одно из основных направлений процесса трансформации в современном здравоохранении. Особенно актуально это в отношении широко распространённых заболеваний, которые развиваются медленно и когда раннее выявление патологии радикально повышает шансы на предотвращение прогресса заболевания и улучшение прогноза для пациента. Состояния анемии относятся как раз к такой группе заболеваний. Анемии широко распространены, поражают приблизительно четвертую часть населения земного шара [1], часто встречаются в общей врачебной практике. Не стоит недооценивать анемические состояния, в тяжелых случаях они могут подавлять процессы роста, приводить к задержке умственного развития у детей школьного возраста, остановке менструального цикла у женщин [2]. Анемия ассоциирована с ухудшением прогноза для многих заболеваний [3]. Вот почему проблема профилактики и ранней коррекции актуальна. При этом возможности раннего выявления анемических состояний лежат исключительно в области лабораторной диагностики. Традиционное определение анемии связано со снижением уровня гемоглобина (Hb) в крови [3], однако это уже конечный результат патологического процесса. Необходимо понимать, что, ориентируясь на уровень Hb, никакой речи о раннем выявлении анемических состояний быть не может. Прогресс в развитии гематологических анализаторов, предоставляющих информацию о характеристиках эритроцитов (объём клетки MCV, концентрация Hb в клетке MCH и др.) привёл к тому, что анемии стало возможным распознавать заранее, до падения уровня Hb.

Можно ли действовать ещё раньше? Как правильно выбрать тактику ведения пациента? Ответы на эти вопросы можно найти, если обращать внимание на более ранние процессы эритропоэза, то есть важно анализировать незрелые эритроциты – ретикулоциты. Анализ количества ретикулоцитов, характеристики этих клеток, а также сравнение этих характеристик со зрелыми эритроцитами дают ключ к пониманию состояния процесса эритропоэза в костном мозге [2, 4]. Только в этом случае можно говорить о ранних признаках развития анемии, понимании их причин, точной классификации и правильной адекватной терапии.

Традиционная классификация анемий, будучи лимитирована лабораторными возможностями, не совсем удачна, так как отражает только изменения лишь зрелых эритроцитов (MCV, MCH) и не касается определения регенеративной способности костного мозга (КМ). Исследование ретикулоцитов позволяет оценивать эритропоэз и дифференцировать анемии на гипорегенеративные (истощение потенциала КМ для компенсации анемического состояния) и регенеративные (сохранение/восстановление потенциала КМ). Снижение абсолютного количества ретикулоцитов и незрелых ретикулоцитов свидетельствует о снижении скорости продукции эритроцитов в КМ; нормализация их количества – показатель восстановления пролиферативной активности эритрокариоциов [4].

Современные гематологические анализаторы предоставляют возможность гораздо точнее исследовать ретикулоциты и их характеристики в составе обычного анализа крови и отказаться от трудоёмкого и ограниченного в точности ручного метода [5]. Это позволяет перевести анализ на ретикулоциты из разряда специализированных исследований в рутинный анализ крови. С клинической точки зрения, обоснована необходимость оценки ретикулоцитов в большинстве случаев общего анализа крови (ОАК), что с технической точки зрения давно возможно. Однако, вступают в силу экономические аргументы – исследование ретикулоцитов делает ОАК дороже и системы здравоохранения не готовы платить за это в массовых масштабах.

Таким образом, мы имеем дилемму. С одной стороны – это исследование необходимо для решения массовой проблемы анемических состояний, с другой стороны невозможно выполнять это исследование массово всем в составе ОАК. Следовательно, необходимо идти по пути оправданного назначения анализа на ретикулоциты именно в тех случаях, когда это действительно необходимо. Где же критерии, когда необходимо? Как уже обсудили ранее, их можно получить только в области лабораторных данных по ОАК, клинически не существует специфической симптоматики на ранних стадиях [6]. А это подводит нас к выводу, что лаборатории должны быть ответственны за раннее распознавание признаков анемии и исследование на ретикулоциты по собственной инициативе. Такой подход может быть разумным компромиссом между клинической значимостью и экономической обоснованностью анализа. Лаборатории, однако, не смогут обеспечить такой протокол без использования информационных систем и внедрения алгоритмов искусственного интеллекта (ИИ, англ. artificial intelligence, AI) для автовалидации гематологического анализа и автоматического доназначения исследования ретикулоцитов когда это оправданно и необходимо. На примере практического применения алгоритмов ИИ нашими коллегами из группы лабораторий Labexa (Франция) стало возможным продемонстрировать, что такой подход работает и даёт реальные результаты.

В данной работе было изучено 222 805 гематологических результатов взрослых пациентов (от 16 до 75 лет) с целью анализа назначения исследования ретикулоцитов. Стоит отметить, что по правилам во Франции разрешено самостоятельное назначение лабораториями исследования на ретикулоциты в случае выявления лабораторных признаков анемии [7]. Таким образом, в рассматриваемой выборке гематологических анализов есть исследования ретикулоцитов, назначенные изначально клиницистами и добавленные специалистами лаборатории в процессе валидации гематологических исследований. Привычный протокол таких доназначений в лаборатории осуществлялся выпускающими врачами

в соответствии с национальными рекомендациями, тем не менее зависел от субъективного мнения и на практике не мог быть достаточно надежным. Поэтому в лабораториях Labexa был внедрен новый автоматический протокол с алгоритмами ИИ для автовалидации анализа крови и доназначения ретикулоцитов.

Группы сравнения включали период с сентября по ноябрь 2018 года (3 месяца, привычный протокол доназначения ретикулоцитов, до внедрения алгоритмов ИИ – Группа 1, всего 109014 ОАК) и период с февраля по апрель 2019 года (3 месяца после внедрения алгоритмов ИИ для автоматического доназначения ретикулоцитов – Группа 2, всего 113791 ОАК). Гематологические исследования проводились на анализаторах Beckman Coulter DXH и применялись следующие лабораторные критерии: макроцитоз эритроцитов, если MCV > 105fl; гипорегенеративное состояние КМ, если абсолютное количество ретикулоцитов (Ret#) < 80 x 109/л.

Анализ показал (Табл. 1), что традиционно (Группа 1) исследование Ret# на гематологических анализаторах составляет 2% от всех гематологических анализов (2182 из 109014 ОАК). При этом 87,7% (1913 из 2182 Ret#) исследований Ret# были назначены лечащими врачами (исходя из данных анамнеза) и 12,3% (269 из 2182 Ret#) были назначены по инициативе лаборатории (исходя из анализа лабораторных данных ОАК). Детальный анализ показал, что в 92,31% случаев Ret# назначались в случае сильно пониженного уровня гемоглобина (Hb < 80 г/л), когда диагноз анемии был уже очевиден. Пациенты с уровнем Hb >100 г/л практически не исследуются на Ret#, даже в тех случаях, когда присутствуют отклонения в параметрах эритроцитов. Данный факт мотивировал нас провести углубленный анализ назначения Ret# в случае выявления признаков макроцитоза, так как мегалобластные макроцитарные гиперхромные анемии (в частности, B12 дефицитные анемии) всегда сопровождаются снижением абсолютного количества ретикулоцитов (Ret#), независимо от их относительного (Ret%) количества [4].

Стоит отметить, что международными протоколами и, в частности, руководством европейской франкоязычной группы по гематологии (GFHC, Groupe Francophone d’Hématologie Cellulaire) определен протокол исследования Ret# в случае выявления макроцитоза независимо от уровня гемоглобина [7, 8]. В нашем исследовании до введения алгоритмов ИИ доля исследования Ret# у пациентов с признаками макроцитоза и уровнем Hb >100 г/л (ранние, скрытые стадии макроцитарных анемий) составляла лишь 5,73% от всех тестирований на Ret# (и только 0,09% из них – по инициативе лаборатории). Таким образом, становится очевидно, что ни у клинических врачей, ни у врачей лаборатории нет достаточных ресурсов и реально работающих инструментов для ранней детекции проблемных гипорегенеративных анемий на ранней стадии в соответствии с рекомендациями.

Внедрение алгоритмов ИИ для доназначения исследования ретикулоцитов в лаборатории позволило достичь следующих результатов:

1) Количество исследований Ret# увеличилось на 34,6% (2937 в Группе 2 против 2182 в Группе 1), что составило 2,58% Ret# от всех ОАК в Группе 2 против 2% Ret# от ОАК в Группе1 (Табл. 1).

2) Доля исследования Ret#, назначаемых по инициативе лаборатории с помощью алгоритмов ИИ увеличилась почти вдвое: с 12,3% от всех Ret# до 22,74% от всех Ret# (Табл. 1).

3) Благодаря алгоритмам ИИ для доназначения Ret# значительно улучшилась ситуация с дополнительным обследованием пациентов с макроцитарными анемиями на ранних стадиях (MCV > 105 fl и Hb > 100 г/л): после внедрения алгоритмов ИИ доля таких исследований составила 12% от всех тестирований на Ret#, причем большинство (8% из них) – по инициативе лаборатории (в сравнении с 5,73% и 0,09%, соответственно, в Группе 1) (Табл. 1). Протокол обследования таких пациентов теперь соответствует стандартам на 100%.

4) Выявляемость ранних форм гипорегенеративных макроцитарных анемий (ГМА) (на этапе до значимого падения Hb) увеличилась в 3,3 раза: до внедрения алгоритмов ИИ в Группе 1 за 3 месяца было выявлено 90 случаев с признаками гипорегенаративного КМ (Ret# < 80 x 109/л) среди образцов MCV > 105 fl и Hb > 100 г/л, все исследования Ret# в данных образцах были назначены клиницистами; в Группе 2 после внедрения алгоритмов ИИ за такой же период (3 месяца) было выявлено 295 таких случаев. Этого удалось достичь исключительно благодаря активной позиции лаборатории с использованием алгоритмов ИИ: раннее выявление ГМА по инициативе назначающих врачей не изменилось (в Группе 1 – 90 образцов, в Группе 2 – 91 образец). В Группе 1 ранние формы ГМА по инициативе лаборатории не выявлялись, тогда как в Группе 2 после доназначения исследования Ret# по инициативе лаборатории было выявлено 204 таких случая (Табл. 1). Это означает, что с помощью алгоритмов ИИ по инициативе лаборатории было выявлено в 2,2 раза больше ранних форм ГМА по сравнению с выявлением при назначении клиницистом.

Таким образом, внедрение алгоритмов ИИ для автовалидации гематологического анализа и автоматического доназначения счета ретикулоцитов в лаборатории позволяет существенно улучшить диагностику гипорегенеративных форм макроцитарных анемий еще до снижения гемоглобина. Данные результаты также демонстрируют значительно более высокий потенциал выявления таких форм анемии на основании лабораторных данных и необходимость внедрения практики доназначения исследований ретикулоцитов в лабораториях в случае обоснованной необходимости.

Таблица 1. Сравнительный анализ назначения исследования ретикулоцитов в зависимости от лабораторных признаков анемии до и после внедрения алгоритмов искусственного интеллекта (ИИ) для автовалидации гематологического анализа и автоматического доназначения счета ретикулоцитов (Ret#).

* % от всех ОАК, ** % от всех Ret#

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Benoist B. et al., eds. Worldwide prevalence of anaemia. WHO Global Database on Anaemia Geneva, World Health Organization, 2008.

2. Noriyuki Tatsumi Hiroshi Kondo, Tomio Kamitani. General Hematology. Published by Sysmex Corporation. Scientific Affairs, 2002.

3. Ernest Beutler and Jill Waalen. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? Blood. 2006 Mar 1; 107(5): 1747–1750.

4. Луговская С. А., Почтарь М. Е. Ретикулоциты. РМАПО, Москва, 2006.

5. Луговская С. А., Морозова В. Т., Почтарь М. Е., Долгов В. В. Лабораторная гематология. РМАПО, Москва, 2006.

6. Archer Natasha M., Carlo Brugnara. Diagnosis of iron-deficient states. Crit Rev Clin Lab Sci. 2015, 52(5): 256-272.

7. F. Geneviève et al. Hématologie Revue microscopique du frottis sanguine: propositions du Groupe Francophone d’Hématologie Cellulaire (GFHC). Vol LVI № 317, Mars, 2014.

8. Greer P. John et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. 14th ed., 2018.