СКАЧАТЬ (17.7 Кб в архиве, формат - MS Word)

"Лабораторная диагностика" №3 2011 г.

ПРИ ПУБЛИКАЦИИ МАТЕРИАЛОВ ССЫЛКА НА ИСТОЧНИК ОБЯЗАТЕЛЬНА !!!

ПОДПИСКА НА ЖУРНАЛ

САЙТ МЕДРЕЕСТР - УДОБНЫЙ ПОИСК МЕДТЕХНИКИ И ТОРГУЮЩИХ ФИРМ


СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Долгих Т.И., Шелев М.В., Минакова Е.Ю.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

“Омская государственная медицинская академия”

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Омск

Введение. В последнее десятилетие в России отмечается рост герпесвирусных инфекций, что связывают с неблагоприятной экологической обстановкой, снижением иммунорезистентности в популяции и уровня социальной защиты населения [6, 7, 9]. Это определяется повсеместным распространением вирусов, высоким процентом и постоянным ростом инфицирования популяции. Одними из наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека, занимающих ведущие места в структуре вирусных заболеваний, являются герпетическая инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса человека 1 и 2 типа (ВПГ-1 и ВПГ-2) [2, 3, 6, 7, 11, 18], и цитомегаловирусная инфекция (возбудитель – цитомегаловирус – ЦМВ) [6, 16]. Взаимодействие вирусов семейства Herpesviridae с иммунной системой человека определяет разнообразие клинических форм [7, 12]. Герпесвирусы могут циркулировать в организме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают тяжелые заболевания со смертельным исходом.

Наиболее тяжелые формы вызывает вирус герпеса, для которого характерны пожизненная персистенция в организме, резистентность к существующим методам терапии и иммунотропность, что требует персонифицированного подхода к терапии[11]. Установлено, что внутриутробная герпесвирусная инфекция в дальнейшем влияет на здоровье ребенка [3, 8, 18].

Вместе с тем, публикации последних лет свидетельствуют о широком распространении инфекции, вызываемой вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и ее патогенетической значимости в различных возрастных группах населения, в том числе у новорожденных детей [5, 12, 14]. Разнообразие ее клинических форм связывают с персистенцией вируса [4, 12]. В настоящее время устоявшееся мнение врачей о ВЭБ-инфекции как инфекции детского возраста пересмотрено в сторону расширения представления о патогенетической значимости этого вируса [5, 10, 15, 20]. Новый взгляд на проблему герпесвирусных инфекций показал, что ВЭБ может приводить к внутриутробному инфицированию плода с неблагоприятными исходами беременности и негативно влиять на состояние здоровья детей [3, 6, 10, 13, 17]. С этим вирусом связывают наличие лимфопролиферативных заболеваний, в том числе и у больных СПИДом [7, 20]. Неадекватность иммунного ответа и клиническая манифестация инфекционной патологии вследствие реактивации герпесвирусов могут быть результатом взаимодействия нескольких мутантных генов иммунного ответа [4, 5].

В настоящее время герпетические инфекции рассматриваются в качестве ведущего фактора формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте [2], определяя в дальнейшем состояние здоровье ребенка [8, 18]. Это обусловливает необходимость длительного (не менее 2-х лет) клинико-иммунологического мониторинга такой категории пациентов.

Учитывая вышеперечисленное, становится очевидной необходимость совершенствования алгоритмов диагностики герпесвирусных инфекций с выделением маркеров активности процесса и установления факторов риска  [6], в том числе в перинатальном периоде [1].

В г. Омске за последние 10 лет отмечается высокий уровень антенатальной смертности (среднемноголетний показатель 4,9 на 1000 беременных) и рост заболеваемости внутриут-робными инфекциям (преимущественно за счет вклада герпесвирусных инфекций) доношенных новорожденных (Тпр.=9,0%). По данным этиологической расшифровки в формирование перинатальной патологии значительный вклад в развитие патологии вносят вирусы семейства Herpesviridae. Неадекватность иммунного ответа и клиническая манифестация инфекционной патологии чаще происходит вследствие реактивации герпесвирусов, что определяет направление поисков предикторов развития инфекции. Используемый в настоящее время стандартный подход к диагностике ЦМВ- и ВПГ-инфекций, основанный на выявлении специфических антител классов IgM и IgG, показал свою низкую клиническую эффективность. Внедрение в практику теста на определение авидности ЦМВ-IgG несколько расширило диагностические возможности в отношении ЦМВ-инфекции [16], однако не повлияло на установление фазы инфекционного процесса при ВПГ-инфекции.

С целью оценки клинической эффективности стандартного алгоритма диагностики герпесвирусных инфекций, основанного на определении специфических антител классов IgM и IgG к герпесвирусам, и определения патогенетической значимости ВЭБ в формировании патологии у лиц молодого возраста проведено проспективное исследование.

Материалы и методы. Первый этап работы, посвященный ВПГ-инфекции и ЦМВ-инфекции, включал анализ результатов обследования 20 781 пациента из групп высокого риска от периода новорожденности до 60 лет за 2009-2011 годы. Основными материалами для исследования служили: кровь (сыворотка крови, плазма, лейкоцитарно-моноцитарная взвесь), моча и соскобы из предполагаемого очага инфекции.

На втором этапе, посвященном изучению ВЭБ-инфекции, при случайной выборке обследованы методом иммуноферментного анализа (ИФА) 1646 жителей г. Омска в возрасте от 18 до 39 лет. Установлена серопозитивность по отношению к ВЭБ, которая составила 74%. В последующем в открытое проспективное контролируемое исследование были включены 385 пациентов (средний возраст 25,6±5,8 лет), в том числе 251 женщина и 134 мужчины, которые разделены на следующие группы: группа – 126 пациентов с инфекционным синдромом (гепатоспленомегалия, гепатит неясной этиологии, длительный субфебрилитет, лимфаденопатии); II группа – 85 пациентов с рецидивирующими ангинами; III группа – 95 женщин с внутриутробной гибелью эмбриона/плода. В отдельную (IV) группу выделены 79 человек с хронической ВЭБ-инфекцией (реактивация). Контроль представлен 106 донорами. Поскольку ранее проведенными исследованиями нами показана низкая клиническая эффективность выявления IgG к ЦМВ и ВПГ, то для установления активности инфекционного процесса были использованы следующие лабораторные маркеры: ДНК вируса, специфические IgM, IgA, EA-IgG. На положительных результатах этих тестов в сочетании с клиническими данными верифицировался клинический диагноз. Основными материалами для исследования служили: кровь, соскобы со слизистой полости рта и миндалин, ткани погибших эмбрионов/плодов. Параллельно для исключения микст-инфекции проводили ПЦР, направленную на выявление ДНК ВПГ-1,2 и ЦМВ.

Использованы следующие методы:

- иммуноферментный анализ (ИФА), направленный на выявление специфических антител классов IgM и IgG к герпесвирусам на тест-системах ЗАО “Вектор-Бест” (Новосибирская обл.), а ВПГ-IgA и ВЭБ- IgA – на наборах компании “Euroimmun AG” (Германия);

- биочип для выявления ЦМВ-IgA – на наборах компании “Euroimmun AG” (Германия);

- молекулярно-генетический метод – полимеразная цепная реакция (ПЦР), направленную на обнаружение ДНК ВПГ-1,2, ВЭБ и ЦМВ с применением наборов “АмплиСенс” с детекцией по конечной точке (ФГУН “Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии”, г. Москва);

- реакция иммунофлюоресценции (РИФ) для выявления антигенов – “ранних белков” ВПГ и ЦМВ на наборах “Vircell S.L.” (Испания).

Анализ данных осуществлялся с использованием лабораторной информационной системы “Алтэй” (г. Москва) и с помощью авторской программы “Статистический анализ клинико-лабораторных данных для прогнозирования риска развития патологии R_MED” (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2011614225). Уровень значимости различий величин сравниваемых групп при условии нормального распределения определяли с использованием двухвыборочного t-теста для групп с разными дисперсиями, при ненормальности распределения использовался критерий Манна-Уитни. Для анализа номинальных данных применяли критерий Фишера и χ2 Пирсона, для определения достоверности различия долей при частотном анализе – модифицированный метод Макнамара. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Первый фрагмент работы посвящен оценке распространенности ЦМВ-инфекции в различных возрастных категориях. Результаты исследований 11 475 случаев показали следующее. В возрасте от 5 дней жизни до года жизни ребенка ЦМВ-инфекция в острой форме, верифицированная по наличию специфических IgM, встречалась у 14,5% детей, при этом при исследовании клеток крови ДНК вируса обнаружена лишь в 3,4% случаев – реже в 4,3 раза (р<0,05) по сравнению с синтезом IgM, а антигены “ранних белков” ЦМВ – в 5,7% случаев – в 2,5 раза (р<0,05) реже по сравнению с результатами серологического теста, но в 1,7 раза чаще (р<0,05), чем при использовании ПЦР. Иммуноглобулины класса IgG встречались у 78% детей первого года жизни, что снижало диагностическую значимость теста ввиду их трансплацентарной передачи. В связи с этим, проведено выявление IgA к ЦМВ. Интерес к данному классу иммуноглобулинов обусловлен тем, что они не проникают через плаценту (в отличие от IgG-антител, для которых характерна трансплацентарная передача) и являются антителами, синтезируемыми в организме плода или ребенка.

При обследовании 294 детей с подозрением на инфекцию IgA к ЦМВ встречались в 14,2% случаев, что подтверждало наличие активной инфекции. Персистенция ЦМВ (с учетом его избирательности по отношению к почечному эпителию) установлена при исследовании мочи методом ПЦР у 35,7% и методом РИФ – у 42,6% детей первого года жизни. Вышеперечисленное свидетельствует о целесообразности параллельного использования прямых методов (ПЦР и РИФ) и тестов на наличие ЦМВ-IgM и IgА. При обследовании детей от года до трех лет жизни IgM выявлялись в 22%, IgA – у 18,3%, ДНК вируса в крови – в 4,16%, а антигены “ранних белков”  в 16,6% случаев. Результаты тестирования мочи на наличие антигенов (положительный результат – в 45,7% случаев) либо ДНК (выделена у 64,7% детей) свидетельствуют о рациональности использования этих тестов на первом уровне диагностики, учитывая неинвазивность метода и доступность для амбулаторно-поликлинической сети, с последующим исследованием крови (при необходимости) для уточнения фазы инфекционного процесса.

Обследование детей дошкольного возраста показало целесообразность использования ИФА для выявления IgM (их синтез доказан в 28,4%) и IgA к ЦМВ, которые дополнительно были обнаружены у 10% детей, что корреллировало с наличием “ранних белков” – обнаружены в 21% случаев (r=0,68 и r=0,75 соответственно). Эти данные свидетельствуют о том, что именно в этом возрасте происходит заражение детей ЦМВ (ввиду расширения контактов с внешним миром). У детей данной возрастной группы в соскобах со слизистой полости рта выявлены антигены и ДНК (в 19,4% и 37,5% случаев соответственно). В возрасте от 7 лет до 14 лет латентное течение ЦМВИ встречалось у 62,7% человек. Острая фаза инфекции подтверждена обнаружением IgM в 20,2%, а ДНК вируса – в 4,8%. В 14% присутствовали специфические IgA, а в 15,5%  – “ранних белки” вируса. Именно в подростковом периоде инфицированность ЦМВ увеличивалась до 90,3%. О реактивации инфекции свидетельствовала продукция специфических IgA у 13,3% пациентов. “Ранние белки” вируса в клетках крови в данной возрастной группе определялись в 4,8%, а при исследовании соскоба со слизистой полости рта – чаще в 5,5 раза (р<0,01). Положительные результаты на наличие IgA при тестировании образцов крови пациентов групп высокого риска в возрасте от 18 лет до 30 лет подтвердило частоту реактивации ЦМВ (на фоне снижения частоты синтеза специфических IgM). При этом антиген в соскобах со слизистой полости рта выявлен у 30% пациентов. В возрастных группах от 30 до 40 лет, от 40 лет до 50 наблюдается аналогичная ситуация. Прямые методы (ПЦР и РИФ) выявили активность ЦМВ в 27–32% случаев. У пациентов старше 50 лет реактивация вирусной инфекции, подтвержденная синтезом IgM и IgА, встречалась в 23,7% случаев, при этом “ранние белки” ЦМВ в лейкоцитарной взвеси обнаружены в 9,1% случаев, а в клетках со слизистой оболочки полости рта – в 17,3%.

Второй фрагмент работы посвящен изучению маркеров активности ВПГ-инфекции в различных возрастных категориях. Анализ 9306 случаев показал следующее. У детей в возрасте от 5 дней жизни до 1 года жизни, обследованных с подозрением на инфекцию, специфические IgM к ВПГ и ДНК вируса в лейкоцитарной взвеси выявить не удалось, а антигены были детектированы в 5,3% случаев, что говорит о целесообразности использования данного теста в диагностическом алгоритме. Заражение детей ВПГ было подтверждено по синтезу IgA у 3,4% детей. При этом иммуноглобулины класса IgG встречались у 78,7% пациентов и, очевидно, у детей первых месяцев жизни были получены ребенком трансплацентарно. При обследовании детей от года до трех лет жизни IgM выявлялись в 1,9%, IgA – у 2,5%, а “ранние белки” ВПГ были в 3,84% случаев, что также свидетельствовало о низкой инфицированности детей. Обследование детей дошкольного возраста (4–6 лет) показало целесообразность выявления IgM (были положительными в 6,25% случаев) и IgA (определены в 31%) для подтверждения реактивации. В данной возрастной группе в полости рта Ag вируса обнаруживался в 26,3% случаев. У детей в возрасте от 7 до 14 лет латентное течение ВПГ встречалось у 62,5% человек, специфические IgA – в 41,6%, антигены “ранних белков”  – в 2,63%. В подростковом периоде инфицированность ВПГ составляет 65%, при этом по содержанию IgA реактивация инфекции подтверждена у каждого второго пациента наличием в соскобах со слизистой полости рта антигенов вируса в 32,2% и коррелировала с наличием клинических проявлений (r=0,69).

У лиц старше 18 лет до 30 лет реактивация ВПГ подтверждена синтезом IgA и наличием антигена в очаге инфекции (32%). Выявление ДНК и антигенов в слизистой полости рта позволяли верифицировать диагноз у 27–32% пациентов, а у лиц более старшего возраста реактивация вирусной инфекции подтверждена продукцией IgМ в 13,3%, а IgA – в 59,1% (в 4,4 раза чаще; (р<0,01). Антигены ВПГ обнаружены в 25,7% случаев в лейкоцитарной взвеси и в 39,5% случаев при исследовании соскобов со слизистой полости рта.

Результаты исследований на ВЭБ-инфекцию показали следующее. Анализ частоты встречаемости маркеров ВЭБ-инфекции позволил установить, что в группах пациентов достоверно чаще (р<0,05) по сравнению с контролем присутствовали ДНК ВЭБ и серологические маркеры инфекции (табл.). При этом в I группе чаще в 2,2 раза (р=0,03) детектирована ДНК в клетках крови, а при рецидивирующих ангинах – чаще в соскобах (в 3,4 раза; р=0,02), что обосновывает целесообразность забора соответствующего биологического материала для исследования. При наличии инфекционного синдрома, сопряженного с ВЭБ, установлена прямая корреляционная связь с гепатомегалией (R=0,63), спленомегалией (R=0,72) и гепатитом (R=0,69), что подтверждает вклад ВЭБ в патологию гепатобилиарной системы. Следует отметить наличие жалоб на головные боли у 77,8% лиц и признаков поражения мозга в виде гидроцефального синдрома, кист и кальцинатов (R=0,65). Во II группе чаще имела место реактивация, что подтверждено синтезом IgA и “ранних” IgG, которые выявлялись по сравнению с ВЭБ-IgM достоверно чаще в 2,4 и в 3,5 раза соответственно (р=0,03; р=0,02). При посеве в 74,1% случаев была выделена бактериальная микрофлора (преимущественно гемолитический стрептококк и Staphylococcus aureus,) и грибы рода Candida (у 17,6% пациентов). Ассоциации ВЭБ с бактериальной микрофлорой и грибами встречались в 73,2%. В данной группе больные предъявляли жалобы на слабость (82,4%), головную боль (63,5%), субфебрилитет (80,04%). Лимфаденопатия установлена у 69,4%, гепатит и гепатомегалия – у 32,9%, спленомегалия – у 21,2% больных.

При анализе результатов обследования III группы был подтвержден вклад ВЭБ в структуру перинатальных потерь, при этом ДНК в крови обнаруживалась в 36,8% (в 4,4 раза чаще, чем при исследовании соскобов; р=0,01), что свидетельствовало об активности вируса. Анализ анамнестических данных показал, что 33,7% женщин страдали рецидивирующими ангинами, а 17,9% перенесли инфекционный мононуклеоз. Данный факт обосновывает необходимость учета анамнестических данных для обследования на ВЭБ-инфекцию и проведения прегравидарной подготовки (прежде всего женщин с синдромом потери плода). Рациональность такого подхода подтверждается результатами молекулярно-генетических исследований тканей погибших эмбрионов/плодов, которые показали наличие ДНК ВЭБ в 36% случаев.

При клинико-лабораторном мониторинге пациентов с хронической ВЭБ-инфекцией (IV группа) установлено наличие у них следующих симптомов: слабость (98%), головная боль (95%), фарингит (95%), субфебрилитет (94%), лимфаденопатия (94%), сыпь (16,5%), зуд (19%), жжение в глазах (19%). Последние два признака были связаны с наличием микст-инфекции (ВЭБ-инфекция, ассоциированная с герпетической инфекцией). Гепатомегалия и спленомегалия встречались в 10,1% и в 20,2% случаев соответственно. Наряду с фарингитом, частота острых респираторных заболеваний достигала 8–10 раз в год. Лимфаденопатия проявлялась преимущественным увеличением шейных групп, реже – подмышечных и паховых лимфатических узлов. Характер сыпи был неоднозначный: у 6 пациентов имела место угревая сыпь, у 7 – везикулезная сыпь на коже лица. В единичных случаях имело место поражение глаз в виде конъюнктивита (3 случая), склерита (2 случая), кератита, увеита и иридоциклита (по 1 случаю), неврита (1 случай). У двух пациентов наблюдалась холодовая крапивница.

Для установления фазы инфекционного процесса ДНК возбудителя определяли в крови (детектирована у 25,3% больных) и в соскобе со слизистой зева (выделена в 19% случаев), при этом параллельно с генетическим материалом вируса IgМ и (или) EA-IgG присутствовали (по результатам ИФА) в 14,3% случаях. В 7,6% случаев наряду с ДНК ВЭБ была выделена ДНК ЦМВ, в 24,1% случаев – ДНК ВПГ 1 и 2 типа, что свидетельствует о том, что ВЭБ-инфекция нередко протекает в виде смешанной инфекции и приводит к более тяжелому течению инфекционного процесса (R=0,73, p=0,01).

Таблица. Частота встречаемости маркеров ВЭБ-инфекции в отдельных группах

Показатель

I группа (n=126), абс. (%)

II группа (n=85),

абс. (%)

III группа (n=95), абс.(%)

Контроль (n=106),

абс. (%)

ДНК ВЭБ (кровь)

39 (31%)*

18 (21,2%)*

35 (36,8%)*,^

4 (3,8%)

ДНК ВЭБ (соскоб)

18 (14,3%)*

41 (48,2%)*,#

8 (8,4 %)*,^

0

ВЭБ-IgM

14 (11,1%)*

12 (14,1%)*

13 (13,6%)*

2 (1,8%)

ВЭБ-IgA

19 (15,1%)*

29 (34,1%)*,#

23 (19,8%)*,^

4 (3,8%)

ВЭБ-EA-IgG

25 (19,8%)*

42 (49,4%)*,#

38 (40%)*

5 (4,7%)

Примечание:

* — достоверность различий между группами пациентов и контролем (р <0,05);

# - достоверность различий между I и II группами (р <0,05);

^ - достоверность различий между II и III группами (р <0,05)

Таким образом, результаты проведенных исследований показали высокую диагностическую значимость выявления IgА к ЦМВ и ВПГ во всех возрастных группах, что позволяет расширить потенциал лабораторной службы в диагностике врожденной и приобретенной герпесвирусной инфекции. Для верификации диагноза целесообразно использовать комплекс лабораторных тестов, включающий наряду с определением специфических IgМ и IgА детекцию ДНК (ЦМВ, ВПГ, ВЭБ) или антигенов (“ранних белков” ЦМВ и ВПГ, что позволяет улучшить диагностику за счет выявления активных форм инфекций. Результаты исследования показали значимость ВЭБ в формировании патологии у лиц молодого возраста и доказали, что вирус может индуцировать гибель плода. Полученные данные свидетельствуют в пользу необходимости расширения показаний для обследования взрослых пациентов на ВЭБ-инфекцию. Особую группу наблюдения должны составить женщины с синдромом потери плода и беременные при наличии у них факторов рис-ка развития перинатальной инфекции. Целесообразно изменение стратегии диагностики комплексное исследование биоматериала на группу герпесвирусов, поскольку ВЭБ-инфекция нередко протекает в виде смешанной инфекции (в сочетании с бактериальной микрофлорой и другими герпесвирусами – ВПГ и ЦМВ).

ЛИТЕРАТУРА

1. Агаркова Л. А., Бухарина И. Ю., Габитова Н. А. Опыт использования современных алгоритмов диагностики и лечения перинатально значимых инфекций у женщин с невынашиванием беременности // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – № 4. – С. 11-14.

2. Боковой А. Г. Герпетические инфекции как ведущий фактор формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте / А.Г. Боковой // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2007. – № 6. – С. 34-39.

3. Буданов П.В., Стрижаков А.Н. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – Москва, 2010. – Т. 9. №3. – С. 61-71.

4. Гервазиева В. Б., Самойликов П. В. Взаимодействие вирусов семейства Herpesviridae с иммунной системой человека // Аллергология и иммунология. – 2010. – Т. 11, № 1. – С. 31–41.

5. Долгих Т.И., Баринов С.В., Запарий Н.С., Кадцына Т.В., Минакова Е.Ю. Патогенетическая значимость вируса Эпштейна-Барр в формировании патологии у лиц молодого возраста // Сибисркий медицинский журнал. – 2011. – № 4. – С. 51–53.

6. Долгих Т.И., Мироненко М.М., Шелев М.В. Этиологическая характеристика инфекционных заболеваний перинатального периода в Омской области // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2011. – № 2. – С. 8–12.

7. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / СПб.: СпецЛит, 2006. – 301с.

8. Ким Е. И., Лучанинова В.Н., Бурмистрова Т.Н. Влияние внутриутробных инфекций на состояние здоровья детей раннего возраста // Дальневосточный медицинский журнал. – 2008. – № 2. – С. 74–76.

9. Кудин А. П., Германенко И. Г., Астапов А. А. Роль Herpes simplex в патологии человека // Медицинские новости. – 2004. - № 5. – С. 11–14.

10. Подколзова Н.М., Скворцова М.Ю., Мельникова Н.И., Острейков И.Ф. Внутриутробная инфекция: современное состояние проблемы // Акушерство и гинекология. – 2009. – № 3. – С. 27–32.

11. Халдин, А.А. Иммунная профилактика простого герпеса: от стандарта к индивидуальному подходу / А.А. Халдин, О.Н. Комратова, Т.Б. Гетия // Герпес. – 2008. – № 2. – С. 20-22. – (Прил. к “Рос. журн. кожных и венерич. болезней”)

12. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Эпштейна-Барр-вирусная инфекция у взрослых: вопросы патогенеза, клиники и диагностики // Лечащий врач. – 2010. – № 10. – С. 40 – 44.

13. Avgil M., Diav-Citrin O., Shechtman S., Arnon .J, et al. Epstein-Barr virus infection in pregnancy – a prospective controlled study // Reprod Toxicol. – 2008. – Vol. 25, № 4. – P. 468–471.

Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection // The New Engl. J. of Med. – 2000. – Vol. 343, № 7. – P. 481–491.

14. Cordeiro A, Machado AI, Borges A, et al. Burkitt’s lymphoma related to Epstein-Barr virus infection during pregnancy // Arch. Gynecol. Obstet.– 2009.–Vol. 280, № 2. - P. 297-300.

15. Dangel V., Bader U., Enders G. Improvement of cytomegalovirus avidity testing by adjusting the concentration of CMV-specific IgG in test samples // J.Clin.Virol. – 2006. – № 3. – Р. 303-309.

16. Eskild A, Bruu AL, Stray-Pedersen B, Jenum P. Epstein-Barr virus infection during pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcome. // B.J.O.G. – 2005. – Vol. 112, № 12. – P. 1620–1624.

17. Kimberlin David W. Herpess Simplex Virus Infections of Newborn // Curr. Probl. Pediatr. Adolesc Health Care. – 2009. –№ 39. – Р. 7–23.

18. Murth V., Kennea N.L. Antenatal infection inflammation and fetal tissue injury. // Clin. Obstet. Gynaecol. – 2007. – Vol. 21. № 3. – P. 479–489.

19. Navarro W.H., Kaplan L.D. AIDS-related lymphoproliferative disease // Blood. – 2006. - Vol. 107, № 1. – P. 13–20.