"Российский рынок БАД" №2(7) 2016

ЛИСТАТЬ ИЗДАНИЕ (PDF-ВЬЮВЕР)

СКАЧАТЬ ИЗДАНИЕ ЦЕЛИКОМ (PDF)

ПОДПИСКА НА ЖУРНАЛ

“Генетика предполагает, а эпигенетика располагает.”

Питер Медавар – английский биолог, лауреат Нобелевской премии

ЭПИГЕНОРМ-ФОРТЕ

Биологическая активная добавка к пище для нормализации эпигенетических механизмов регуляции генома человека, нарушения которых приводят к возникновению и развитию онкологических, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и многих других заболеваний

Гайдуль К. В., доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией регуляции иммунопоэза

ФГБНУ “НИИ фундаментальной и клинической иммунологии” (г. Новосибирск)

В настоящее время ведущие российские и зарубежные геронтологи рассматривают старение как патологический процесс, имеющий в своей основе те или иные генетические изменения, которые приводят к ухудшению функциональных возможностей различных клеток, органов и систем организма, что является основным фактором развития многих возраст-зависимых заболеваний: атеросклероза, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, инфаркта, инсульта, различных видов рака, сахарного диабета 2-го типа, хронической болезни почек, остеоартрита, остеопороза, катаракты, старческого слабоумия, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и других1.

Многочисленными экспериментальными исследованиями доказано, что целенаправленные воздействия на геном, замедляющие старение и приводящие к продлению жизни лабораторных животных, отдаляют у них сроки возникновения и развития возраст-зависимых патологических состояний, аналогичных сердечно-сосудистым, онкологическим, нейродегенеративным и эндокринным заболеваниям, которые возникают у человека, чаще всего, после сорока лет.

Это является свидетельством того, что процессы старения и возникновения возрастных болезней характеризуются общими структурно-функциональными особенностями генома, понимая и учитывая которые, каждый из нас может поставить перед собой вполне реальную цель – сохранить своё здоровье на многие годы, тем самым заметно увеличить продолжительность жизни и период активного долголетия.

Для достижения этой цели необходимо по мере возможности избегать нездорового образа жизни и различных неблагоприятных факторов внешней среды, индуцирующих оксидативный стресс, который может вызывать опасные генные мутации (через механизм повреждения ДНК), а также нежелательные эпимутации (повышенный или пониженный уровень активности различных генов, в том числе, ассоциированных со старением и развитием возраст-зависимых заболеваний). Эпимутации не затрагивают структуру генома, потенциально обратимы, однако могут наследоваться и присутствовать в двух-трёх последующих поколениях. Эпимутации регулируют активность различных генов посредством нескольких эпигенетических механизмов – метилирование ДНК, деацетилирование гистонов, интерференция некодирующей микроРНК и др., которые в настоящее время интенсивно изучаются сравнительно новой наукой – эпигенетикой 2, 3, 4.

Оксидативный стресс – это процесс повреждения ДНК, РНК, белков (в том числе белков-ферментов) и липидов в результате токсического действия реактивных форм кислорода (РФК), к которым относятся: супероксид-радикал (О2.-), гидроксил-радикал (ОН.-), оксид азота (NO.), липоперекисный радикал (LOO.), перекись водорода (H2O2), гипохлорная кислота (HOCL), перекиси липидов (LOOH) и др.

В норме уровень РФК в клетках небольшой, так как он находится под контролем антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза и др.) и низкомолекулярных антиоксидантов (витамин С, глутатион, мочевая кислота и др.). РФК играют в организме важную физиологическую роль: обеспечивает бактерицидную функцию фагоцитов в клеточной системе иммунитета, регулируют синтез простагландинов, окисляют ксенобиотики (чужеродные для организма вещества химической природы), разрушают повреждённые или аномальные клетки, регулируют пролиферацию и дифференцировку различных клеток, участвуют в обновлении клеточных мембран.

Однако при неблагоприятных условиях (неправильное питание, наличие вредных привычек, повышенные физические, нервные и психические нагрузки, неблагоприятные экологические и климатические условия, инфекционные агенты – вирусы, бактерии и др., ультрафиолетовое и электро-магнитное излучение, ионизирующая радиация, химические вещества и т.д. и т.п.) уровень РФК значительно возрастает, что приводит к возникновению острого или хронического оксидативного стресса, который индуцирует возникновение и развитие многих патологических процессов.

Благодаря новейшим медико-биологическим исследованиям, которые проведены учёными ведущих российских и зарубежных научных центров (США, Великобритания, Германия, Италия, Нидерланды, Франция, Япония и др.), в настоящее время стало понятным, что состояние здоровья человека в возрасте старше 45-ти лет и продолжительность его жизни во многом зависят от наличия в его организме эпимутаций и синдрома хронического слабовыраженного воспаления, называемого в зарубежной научной литературе одним словом “инфламэйджинг” (inflamm’aging – сочетание слов “inflammation + aging”, что означает “воспаление + старение”), играющего важнейшую роль в этиологии и патогенезе большинства возраст-зависимых заболеваний (онкологических, сердечно-сосудистых, аутоиммунных, нейродегенеративных, эндокринных и многих других) 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18.

“Инфламэйджинг” характеризуется сложнейшим каскадом самых разнообразных провоспалительных реакций протекающих в иммунной и других системах организма (жировая ткань, скелетная мускулатура, печень и кишечник) на молекулярно-генетическом и клеточном уровне, в который вовлечены факторы транскрипции NF-kB, Nrf2, FOXP3, IRF, клеточные медиаторы (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-15, интерлейкин-17, интерлейкин-18, интерлейкин-22, интерлейкин-23, TNF-ά и IF-γ), микроРНК-21, -126 и 146а, а также ферменты эпигенетической регуляции экспрессии различных генов (ДНК метилтрансфераза и деацетилаза гистонов) 19, 20, 21, 22.

Запускающие “инфламэйджинг” стимулы имеют самый разнообразный характер: 1) хроническая вирусная инфекция (цитомегаловирусная, герпетическая инфекция и др.); 2) продукты метаболизма и распада, формирующиеся в результате непрерывного обновления клеток и тканей (реактивные формы кислорода, циркулирующая митохондриальная ДНК, галактозилированные N-гликаны, циркулирующая микроРНК и многие другие); 3) все неблагоприятные факторы внутренней и внешней среды организма, вызывающие эпимутации и оксидативный стресс.

Необходимо также отметить, что при старении (по мере замедления процессов метаболизма и накопления продуктов распада клеток) в различных тканях и органах наблюдается увеличение количества реактивных форм кислорода, которые постоянно провоцируют состояние хронического оксидативного стресса, вызывающего эпимутации и провоцирующего “инфламэйджинг”.

Учитывая вышеизложенное, логично полагать, что устранение или снижение выраженности проявлений “инфламэйджинга”, которые постоянно появляются и присутствуют в организме каждого человека, перешагнувшего сорокалетний рубеж, может явиться серьёзным подходом для обеспечения эффективной профилактики возникновения и развития большинства возрастных заболеваний, а также для увеличения продолжительности жизни.

Существующие лекарственные препараты, такие как симптоматические (анальгетики, спазмолитики, противовоспалительные, гипотензивные, холестерин-снижающие, сахароснижающие, антигистаминные и др.), заместительные (гормоны, ферменты, инсулин и др.), противоопухолевые и другие, эту задачу не способны решать, так как они направлены на лечение уже возникшего возраст-зависимого заболевания, действуя на последствия проявлений “инфламейджинга”, а не на его причину, возникающую первоначально на молекулярно-генетическом уровне (нежелательные эпимутации).

Однако, в последние годы, отечественные и зарубежные биологи, фармакологи и клиницисты обратили пристальное внимание на так называемые фитонутриенты (называемые за рубежом – phytochemicals или nutriepigenetics) – биологически активные вещества, содержащиеся в различных пищевых, пряных и лекарственных растениях, которые способны эффективно бороться с эпимутациями и “инфламэйджингом”, тем самым останавливая патологические процессы возникновения или дальнейшего прогрессирования всех возраст-зависимых заболеваний и затормаживая процессы старения. Именно целенаправленным действием на эпимутации и “инфламэйджинг”, которые являются первоначальной причиной возникновения этих заболеваний, и объясняется их широчайший профилактический и терапевтический нозологический диапазон 23.

К таким фитонутриентам, в частности, относятся: куркумин (содержится в корнях растения Curcuma longа, произрастающего в Индии, Китае и в других странах Юго-Восточной Азии), эпигаллокатехин-3-галлат (содержится в листьях зелёного чая), ресвератрол (содержится в кожуре и косточках красного винограда), сульфорафан и индол-3-карбинол (содержатся в растениях семейства крестоцветных), а также целый ряд других биологически активных веществ 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36.

Важнейшим открытием последних нескольких лет явилось обнаружение и изучение свойств раковых стволовых клеток, которые являются лишь малой частью от общей популяции раковых клеток, составляющих первичную опухоль и очаги метастазов 37, 38.

Раковые стволовые клетки устойчивы к химиотерапии, лучевой терапии и гормональной терапии, могут быть дополнительно активированы хирургическим вмешательством и ионизирующей радиацией. Поэтому именно они являются одной из главных причин агрессивного течения онкологических заболеваний и неэффективности стандартных подходов в их лечении. В связи с этим, огромный интерес представляют собой научные публикации, которые свидетельствуют о том, что некоторые фитонутриенты (в частности, куркумин, ресвератрол, пиперин, сульфорафан), могут прицельно воздействовать на раковые стволовые клетки и уничтожать их, что открывает огромные перспективы в повышении эффективности лечения онкологических заболеваний 39, 40, 41.

Кроме того, обнаружено ещё одно крайне важное свойство фитонутриентов (в частности, речь идёт о куркумине, ресвератроле и эпигаллокатехине-3-галлате), которое осуществляется в виде повышения противоопухолевой эффективности давно известных химиотерапевтических препаратов (5-фторурацил, цисплатин, доксорубицин и др.) и новейших лекарственных средств (ниволумаб, пембролизумаб и др.) при их совместном применении, что также представляет большой интерес для практической онкологии 42, 43, 44.

Помимо этого установлено, что фитонутриенты (куркумин и эпигаллокатехин-3-галлат), влияя на эпигенетические механизмы (в частности, ингибируя ДНК метилтрансферазу и деацетилазу гистонов), способны активировать различные гены, подавляющие опухолевый рост (p53, Cip1/p21, p16INK4a и др.), тем самым оказывая выраженный противоопухолевый эффект 45, 46, 47.

Основываясь на всех этих фактах, в 2015 году, Компания “Доктор Корнилов” (г. Барнаул) совместно с Федеральным государственным бюджетным научным учреждением “НИИ фундаментальной и клинической иммунологии (г. Новосибирск), разработала новый препарат – Эпигенорм форте®, который является комплексной биологически активной добавкой к пище, состоящей из экстракта корня куркумы (содержит куркумин), экстракта виноградных косточек (содержит ресвератрол), экстракта листьев зелёного чая (содержит эпигаллокатехин-3-галлат), экстракта брокколи (содержит сульфорафан и индол-3-карбинол), экстракта чёрного перца (содержит пиперин). В состав препарата входят также арабиногалактан (полисахарид) и дигидрокверцетин (биофлавоноид), получаемые из сибирской лиственницы, которые усиливают положительное действие фитонутриентов, а также обладают капилляропротективными, иммуностимулирующими, радиопротекторными и дезинтоксикационными свойствами.

Эпигенорм форте® является мощным антиоксидантом (защищает клетки от оксидативного стресса), оказывает позитивное действие на эпигенетические механизмы регуляции функций различных генов (ликвидирует эпимутации) и существенно снижает уровень проявлений “инфламэйджинга”, что обусловливает его выраженные противовоспалительные, противоопухолевые, холестеринснижающие, сахароснижающие, нейропротекторные, гепатопротекторные, радиопротекторные, химиопротекторные и антитоксические свойства.

Эпигенорм форте® рекомендуется для профилактики и в составе комплексной терапии следующих заболеваний: предраковые изменения различной локализации; рак молочной железы; рак лёгкого; рак пищевода; рак желудка; рак поджелудочной железы; рак печени; рак толстой и прямой кишки; рак простаты; рак шейки матки; рак мочевого пузыря; рак кожи; рак головного мозга; лейкемия; атеросклероз; гиперхолестеринемия; диабет II типа; диабетическая ретинопатия; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; рассеянный склероз; остеоартрит; остеоартроз; остеопороз; алкогольная болезнь печени; осложнения нейротоксического, гепатотоксического и нефротоксического характера, а также лейкопения, тромбоцитопения, анемия – при химиотерапии и радиотерапии; послеоперационные инфекционно-воспалительные осложнения.

Эпигенорм форте®, являясь уникальным геропротектором, который одновременно проявляет своё множественное позитивное действие на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом, органном и системном уровнях организма, рекомендуется к постоянному или курсовому применению всем лицам в возрасте старше 40-45 лет.

Вместо заключения

Согласно классической точке зрения, именно наши гены (всего их насчитывается около 25 000 в каждой клетке тела человека) управляют и контролируют, как и с какой скоростью поступающие с едой питательные и энергетические вещества будут превращаться в процессе метаболизма в доступные для нужд организма молекулы. Однако в начале 2016 года учёными Кембриджского университета (Англия) в журнале “Nature Microbiology” была опубликована статья, в которой приведены результаты исследования, показавшего, что дело обстоит совершенно наоборот – именно питательные вещества и продукты их метаболизма оказывают решающее влияние на то, как ведут себя гены 48. Оказалось, что более 90% генов находились под влиянием того, какие и в каком количестве питательные вещества были доступны клеткам в каждый момент времени, причём это влияние носило сильно выраженный характер. Несмотря на то, что в исследовании изучались дрожжевые клетки, полученные результаты можно с высокой степенью вероятности относить и к клеткам тела человека, так как основные клеточные механизмы и часть важнейших регуляторных генов у одноклеточных и многоклеточных организмов имеют высокую степень подобия.

Эта публикация на молекулярно-генетическом уровне объясняет многочисленные рекомендации по рациональному питанию, которые предусматривают ограничения к постоянному употреблению высококалорийных продуктов питания, богатых холестерином, жирными кислотами и углеводами, так как теперь стало понятным, что они и их метаболиты могут непосредственно оказывать существенное неблагоприятное воздействие на функционирование генов, ассоциированых с развитием многих возраст-зависимых заболеваний (атеросклероз, гипертония, диабет 2-го типа, ожирение, различные виды рака и др.) 49.

Кроме того, эта публикация объясняет полезность “средиземноморской диеты”, богатой зеленью, овощами, фруктами, морепродуктами и оливковым маслом, которые содержат многочисленные фитонутриенты и полиненасыщенные жирные кислоты, оказывающие антиоксидантное действие и благоприятно влияющие на эпигенетические механизмы регуляции генома, а также сдерживающие процессы формирования “инфламейджинга”, тем самым эффективно предотвращая развитие онкологических, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и других возрастных заболеваний 50. Не случайно, что некоторые зарубежные диетологи уверенно утверждают, что XX век был веком витаминов и минералов, а ХXI век будет веком фитонутриентов.

Чтобы обеспечить поступление с пищей в организм достаточное количество фитонутриентов, которое Эпигенорм форте®, содержит всего лишь в одной капсуле, необходимо в течение суток употребить примерно 1 кг капусты брокколи (источник сульфорафана и индол-3-карбинола), 3-4 чашки зелёного чая (источник эпигаллокатехина-3-галлата), 25-30 г порошка корня куркумы (источник куркумина), 1/4 чайной ложки чёрного молотого перца (источник пиперина) и 3-4 бокала красного виноградного вина (источник ресвератрола). С экономической точки зрения, Эпигенорм форте® (1-2 капсулы в сутки), разумеется, в несколько раз предпочтительнее.

Источники информации

1. Москалёв А. А. 120 лет жизни – только начало: Как победить старение? Москва: Эксмо, 2015. – 320 с.

2. Szyf M., McGowan P., Meaney M. J. The social environment and the epigenome. Environ. Mol. Mutagen. 2008; 49: 46-60.

3. Mathers J.C., Strathdee G., Relton C.L. Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv. Genet. 2010; 71: 3-39.

4. Cencioni C., Spallotta F., Martelli F. et al. Oxidative stress and epigenetic regulation in ageing and age-related diseases. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14: 17643-17663.

5. Khansari N., Shakiba Y., Mahmoudi M. Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer. Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2009; 3: 73-80/

6. Haluskova J. Epigenetic studies in human diseases. Folia Biologoca (Praha). 2010; 56: 83-96.

7. Portela A., Esteller M. Epigenetic modifications and human disease. Nat. Biotechnol. 2010; 28: 1057-1068.

8. Ordovas J.M., Smith C.E. Epigenetics and cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2010; 7: 510-519.

9. Su Z-Y., Shu L., Khor T.O. et al. A perspective on dietary phytochemicals and chemoprevention: oxidative stress, Nrf2, and epigenomics. Top. Curr. Chem. 2013; 329: 133-162.

10. Hu Z., Taylor J.A. Genome-wide age-related DNA methylation changes in blood and other tissues relate to histone modification, expression and cancer. Carcinogenesis. 2014; 35: 356-364.

11. Reddy M.A., Zhang E., Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory. Diabetologia. 2015; 58: 443-455.

12. Cacabelos R., Torrellas C. Epigenetics of aging and Alzheimer’s disease: implications for pharmacogenomics and drug response. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16: 30483-30543.

13. Bayarsaihan D. Epigenetic mechanisms in inflammation. J. Dent. Res. 2011; 90: 9-17.

14. Wilson A.G. Epigenetic regulation of gene expression in the inflammatory response and relevance to common diseases. J. Periodontol. 2008; 79: 1514-1519.

15. Husain K., Hernandez W., Ansari R.A., Ferder L. Inflammation, oxidative stress and renin angiotensin system in atherosclerosis. World J. Biol. Chem. 2015; 6: 209-217.

16. Giacconi R., Malavolta M., Costarelli L. et al. Cellular senescence and inflammatory burden as determinants of mortality in elderly people until the extreme old age. BioMedicine. 2015; 2: 1316-1317.

17. Deleidi M., Jaggle M., Rubino G. Immune aging, dysmetabolism, and inflammation in neurological diseases. Front. Neurosci. 2015; 9: article 172.

18. Bishop K.S., Ferquson L.R. The interaction between epigenetics, nutrition and the development of cancer. Nutrients. 2015; 7: 922-947.

19. Michaud M., Balardy L., Moulis G. et al. Proinflammatory cytokines, aging, and age-related diseases. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2013; 14: 877-882.

20. Olivieri F., Rippo M.R., Monsurro V. et al. MicroRNAs linking inflamm-aging, cellular senescence and cancer. Ageing Res. Rev. 2013; 12: 1056-1068.

21. Pal S., Bhattacharjee A., Ali A. et al. Chronic inflammation and cancer: potential chemoprevention through nuclear factor kappa B and p53 mutual antagonism. J. Inflammation. 2014; 11: 23-51.

22. Szic K.S., Declerck K., Vidakovic M., Berghe W.V. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clinical Epigenetics. 2015; 7-33.

23. Choi S-W., Friso S. Epigenetics: a new bridge between nutrition and health. Adv. Nutr. 2010; 1: 8-16.

24. Link A., Balagner F., Goel A. Cancer chemoprevention by dietary polyphenols: promising role for epigenetics. Biochem. Pharmacol. 2010; 80: 1771-1792.

25. Shankar S., Kumar D., Srivastava R.K. Epigenetic modifications by dietary phytochemicals: implications for personalized nutrition. Pharmacol.Ther. 2013; 138: 1-17.

26. Gerhauser C. Cancer chemoprevention and nutriepigenetics: state of the art and future challenges. Top. Curr. Chem. 2013; 329: 73-132.

27. Gupta C., Prakash D. Phytonutrients as therapeutic agents. J. Complement. Integr. Med. 2014; 11: 151-169.

28. Thakur V.S., Deb G., Babcook M.A., Gupta S. Plant phytochemicals as epigenetics modulators: role in cancer chemoprevention. 2014; 16: 151-163.

29. Reuter S., Gupta S.C., Park B. et al. Epigenetic change induced by curcumin and other natural compounds. Genes Nutr. 2011; 6: 93-108.

30. Hasima N., Aggarwal B.B. Cancer-linked targets modulated by curcumin. Int. J. Biochem. Mol. Biol. 2012; 3: 328-351.

31. Leonov A., Arlia-Ciommo A., Piano A. et al. Longevity extension by phytochemicals. Molecules. 2015; 20: 6544-6572.

32. Aggarwal B.B., Harikumar K.B. Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2009; 41: 40-59.

33. Perrone D., Ardito F., Giannatempo G. et al. Biological and therapeutic activities, and anticancer properties of curcumin. Exp. Ther. Med. 2015; 10: 1615-1623.

34. Gupta S.C., Kismali G., Aggarwal B.B. Curcumin, a component of turmeric: from farm to pharmacy. Biofactors. 2013; 39: 2-13.

35. Ghorbani Z., Hermatdoost A., Mirmiran P. Anti-hyperglycemic and insulin sensitizer effect of turmeric and its principle constituent curcumin. Int. J. Endocrinol. 2014; 12: e18081.

36. Grover A.K., Samson S.E. Benefits of antioxidant supplements for knee osteoarthritis: rationale and reality. Nutrition Journal. 2016; 15:1.

37. Blaylock R.L. Cancer microenvironment, inflammation and cancer stem cells: a hypothesis for a paradigm change and new targets in cancer control. Surg. Neurol. Int. 2015; 6: 92.

38. Jaworska D., Krol W., Szliszka E. Prostate cancer stem cells: research advances. Int. . Mol. Sci. 2015; 16: 27433-27449.

39. Sordillo P.P., Helson L. Curcumin and cancer stem cells: curcumin has asymmetrical effects on cancer and normal stem cells. Anticancer research. 2015; 35: 599-614.

40. Kim Y.S., Farrar W., Colburn N.H., Milner J.A. Cancer stem cells: potential target for bioactive food components. J. Nutr. Biochem. 2012; 23: 691-698.

41. Scarpa E-S., Ninfali P. Phytochemicals as innovative therapeutic tools against cancer stem cells. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16: 15727-15742.

42. Lewandowska U., Gorlach S., Owczarck K. et al. Synergistic interaction between anticancer chemotherapeutics and phenolic compounds and anticancer synergy between polyphenols. PosteryYig. Med. Dosw. 2014; 68: 528-540.

43. James M.I., Iwuji C., Irving G et al. Curcumin inhibits cancer stem cell phenotypes in ex vivo models of colorectal liver metastases, and is clinically safe and tolerable in combination with FOLFOX chemotherapy. Cancer Lett. 2015; 364: 135-141.

44. Hayakawa T., Sugiyama J., Yaguchi T. et al. Enhanced anti-tumor effects of the PD-1/PD-L1 blockade by combining a highly absorptive form of NF-kB/STAT3 inhibitor curcumin. J. ImmunoTherapy of Cancer. 2014; 2(suppl. 3): 210.

45. Jee S.H., Shen S.C., Tseng C.R. et al. Curcumin induces a p53-dependent apoptosis in human basal cell carcinoma cells. J. Invest. Dermatol. 1998; 11: 656-651.

46. Nandakumar V., Vaid M., Katiyar S.K. Epigallocatechin-3-gallate reactivates silenced tumor suppressor genes, Cip1/p21 and p16INK4a, by reducing DNA methylation and increasing histones acetylation in human skin cancer cells. Carcinogenesis. 2011; 32: 537-544.

47. Khan M.A., Hussain A., Sundaram M.K. et al. Epigallocatechin-3-gallate reverses the expression of various tumor-suppressor genes by inhibition DNA methyltransferases and histone deacetylases in human cervical cancer cells. Oncol. Rep. 2015; 33: 1976-1984.

48. Alam M.T., Zelezniak A., Mulleder M. et al. The metabolic background is a global player in Sacharomyces gene expression epistasis. Nature Microbiology. 2016; 1: Article 15030.

49. Santos J., Leitao-Correia F., Sousa M.J., Leao C. Dietary restriction and nutrient balance in aging. Oxidative medicine and cellular longevity. 2016; vol. 2016: Article ID 4010357.

50. Ostan R., Lanzarini C., Pini E. et al. Inflammaging and cancer:

a challenge for the Mediterranean diet. Nutrients. 2015; 7: 2589-26321.